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特斯拉降价，小鹏跟了******

　　特斯拉自砍“一刀”挑起价格战后，外界将目光对准“蔚小理”。理想明确“不跟”，蔚来按兵不动，此前被销量逼到墙角的小鹏“跟了”。1月17日，小鹏汽车启动新年新价格体系，下调旗下G3i、P5和P7三款车型售价，最大降幅达3.6万元。由于“国补”退出、原材料价格上涨，今年初不少车企选择涨价。尽管特斯拉大幅降价，但多数车企选择观望。业内人士认为，硬刚特斯拉的同时，小鹏汽车正处架构调整期，此前低迷的销量也刚站回万辆线以上，此时需要一张降价牌稳定销量表现。

　　特斯拉的降价牌局，理想汽车扣牌“不跟”，小鹏加码跟进。

　　小鹏汽车发布公告称，1月17日14：00起，启动G3i、P5、P7的新年新价格体系。具体来看，小鹏G3i售价调整为14.89万-17.69万元，P5售价调整为15.69万-20.29万元，P7售价调整为20.99万-24.99万元。北京商报记者对比调整前后的价格发现，小鹏G3i、P5、P7三款车的售价整体降幅为2万-3.6万元。

　　据了解，特斯拉降价后，小鹏汽车成为继AITO问界第二家跟降的车企。首创证券研报称，特斯拉Model 3降价后价格区间为23万-33万元，预计将与原本处于该价位的比亚迪海豹、零跑C01和小鹏P7等车型直接竞争；Model Y降价后价格区间为26万-36万元，预计将加剧与蔚来ET5、极氪001、比亚迪唐EV、问界M5等车型的竞争。

　　事实上，特斯拉降价对市场的刺激效果立竿见影。有消息称，特斯拉降价3天内便收获3万张订单。“特斯拉降价后订单暴增，对部分车企同价位车型造成一定压力。”中国汽车流通协会专家委员会成员颜景辉表示，部分车企为保住市场份额会选择跟进。面对特斯拉掀起的价格战，本次小鹏汽车降价前，AITO问界已率先官降。其中，问界M5 EV售价下调2.88万-3万元，起售价为25.98万元，问界M7下调3万元，起售价降至28.98万元。

　　值得关注的是，特斯拉官降后曾引发老车主不满，因此AITO问界和小鹏汽车调价时均对老车主进行回馈。“调价公告发布前一年内订购G3i、P5、P7的首任车主，我们将同步予以新春回馈。”小鹏汽车相关人士表示。北京商报记者了解到，新春回馈包括整车质保延长至10年/20万公里(首任车主置换本品新车时，可再次享受同等质保)以及赠送四年基础保养。然而，该回馈依然引发热议。一部分网友认为：“相比特斯拉，小鹏汽车还是记得之前买车的用户，至少还有一点点补偿。”但另一部分网友却不买账：“这点补偿根本没有诚意，之前就已经购买终身质保的怎么办？不如送点积分或者免费充电。”

　　事实上，此次小鹏汽车选择硬刚特斯拉，外界认为与其近期的销量下滑不无关系。

　　去年，小鹏汽车过得并不如意，不仅经历最低月销不足6000辆的低谷，造车新势力销冠位置也易主哪吒汽车。此外，小鹏汽车推出的第四款车型——G9，发布后遭遇车型配置混乱、售价不合理等风波，随后小鹏汽车对其进行产品配置组合重构，调整之后叠加增加各类权益。

　　遭遇销量“滑铁卢”，小鹏汽车开启调整模式。此前，有消息称，小鹏汽车董事长兼CEO何小鹏曾连续多天主持公司管理层会议，并宣布全面组织架构调整。同时，何小鹏公开表示：“我本人将更多聚焦于小鹏汽车的战略、产品规划和研发，推动组织的变革和升级，并大幅减少个人在生态企业的直接参与度。小鹏汽车联合创始人、总裁夏珩也将辞去董事会的执行董事职务，工作精力更加聚焦于产品。”

　　不仅如此，小鹏汽车近日接连传出高管加盟——前长城汽车总裁王凤英、前吉利系高管易寒或将加入小鹏汽车。小鹏汽车方面表示，自去年下半年启动全面组织调整，目前已初见成效。

　　值得一提的是，经历去年10月和11月两个交付低迷期，去年12月小鹏汽车的交付量初见起色，重新回到1万辆以上的水平。“面对产品问题、交付量下滑，小鹏汽车正试图重新对企业全面梳理，包括引入传统车企有经验的管理人士等，就是为了解决眼下的难题。”业内人士认为，一方面向内动刀，另一方面稳定市场销量，虽然蔚来汽车和理想汽车均未调价，但对小鹏汽车来说，此时打出降价牌就是为保住市场份额，平稳度过调整期。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）